Операция, устраняющая пароксизмальную тахикардию

Операция, устраняющая пароксизмальную тахикардию

Последнее десятилетие минувшего столетия ознаменовалось радикальным переосмыслением целого ряда положений, которые еще в 80-е годы рассматривались как важнейшие достижения в области антиаритмического лечения больных, страдающих желудочковыми нарушениями ритма сердца. Это коснулось и определения конечной цели лечения, и выбора средств достижения этой цели, и оценки методов контроля результатов лечения. Трудно найти какую-либо область в терапии сердечно-сосудистых заболеваний, которая в эпоху доказательной медицины пережила бы столь явное смятение. Причиной тому явились результаты ряда крупных многоцентровых исследований. Однако на смену потрясениям уже приходит новое понимание вопросов лечения этой многочисленной и неоднородной группы больных.
Решение этих вопросов неразрывно связано с проблемой внезапной сердечной смерти, которая как понятие "заключает в себе не столько специфическую причину смерти, сколько ее специфический механизм, распространяющийся на все категории сердечно-сосудистых заболеваний". Таким определением M.Akhtar, R.Myerburg и J.Ruskin начинают свою книгу "Sudden Cardiac Death" ("Внезапная сердечная смерть"). Внезапная смерть может быть единственным, нередко первым и последним клиническим проявлением ишемической болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваний.
Содержание термина "специфический механизм", который был использован в приведенной выше цитате, раскрывают данные анализа уникальных холтеровских мониторных записей ЭКГ, зарегистрированных в момент внезапной сердечной смерти. При этом развитие брадиаритмий, преимущественно вследствие предсердно-желудочковых блокад, обнаруживается в 16,5% случаев. Гораздо чаще, в 83,5% случаев, моменту внезапной смерти соответствует возникновение фатальных желудочковых тахиаритмий, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа torsade de pointes (12,7%), первичную фибрилляцию желудочков (8,3%) и трансформацию пароксизма мономорфной желудочковой тахикардии в фибрилляцию желудочков (62,5%!!!). При этом пусковым фактором первичной фибрилляции желудочков или пароксизма желудочковой тахикардии, практически во всех случаях без исключения, служит желудочковая экстрасистола.
Приведенные данные убеждают в том, насколько обоснованно желудочковые нарушения ритма сердца ассоциируются с вероятностью развития фатальных аритмий, то есть с внезапной аритмической смертью. Вместе с тем степень риска внезапной смерти у лиц, страдающих желудочковыми нарушениями ритма сердца, неодинакова. Для ее определения в реальной клинической практике может быть применена прогностическая классификация, или риск-стратификация желудочковых аритмий, предложенная J.Bigger в 1984 г. Она предполагает проведение анализа не только характера желудочковой эктопической активности, но и ее клинических проявлений, а также наличия или отсутствия органического поражения сердца, как этиологического фактора. В соответствии с этими признаками выделяются 3 категории больных.
К доброкачественным желудочковым аритмиям относится экстрасистолия, чаще одиночная (могут быть и другие формы), протекающая бессимптомно или малосимптомно, но главное, возникающая у лиц, не имеющих признаков заболевания сердца. Прогноз жизни этих больных благоприятен, и они не требуют какого-либо лечения. Необходимо лишь динамическое наблюдение за ними, ибо по крайней мере у части больных желудочковая экстрасистолия может быть дебютом сердечной патологии. Об этом свидетельствуют результаты Фрэмингемского исследования, показавшие, что у мужчин с идиопатической желудочковой экстрасистолией через 5 лет достоверно чаще выявляются признаки сердечно-сосудистых заболеваний.
Принципиальным отличием потенциально злокачественных желудочковых аритмий от предыдущей категории служит наличие органического заболевания сердца. Нередко это ИБС, при которой наиболее значим перенесенный инфаркт миокарда, особенно если он привел к снижению показателей насосной функции сердца и развитию признаков сердечной недостаточности, а также другие виды сердечной патологии. У таких больных с желудочковой экстрасистолией различных градаций (потенциальный пусковой фактор желудочковых тахиаритмий) еще не было пароксизмов желудочковой тахикардии, трепетания или фибрилляции желудочков, но вероятность их возникновения довольно высока, а риск внезапной смерти характеризуется как существенный. Больные с потенциально злокачественными желудочковыми аритмиями требуют лечения, направленного на снижение летальности, по принципу первичной профилактики.
Устойчивые пароксизмы желудочковой тахикардии, пережитые вследствие реанимации эпизоды трепетания или фибрилляции желудочков у лиц с органическим заболеванием сердца формируют категорию злокачественных желудочковых аритмий. Они проявляются тяжелой симптоматикой в виде сердцебиения, обмороков, клинической картины остановки кровообращения. Прогноз этих больных крайне неблагоприятен, а лечение должно ставить своей целью не только профилактику тяжелых пароксизмов, но и продление жизни (вторичная профилактика).
Это положение можно проиллюстрировать ссылкой на данные, приведенные в 1983 г. в книге H.Kulbertus и H.Wellens "Первый год после инфаркта миокарда". Возникновение первого пароксизма желудочковой тахикардии вне острой фазы заболевания, но в пределах первых 8 недель, при отсутствии антиаритмической терапии или при ее случайном бесконтрольном назначении, сопряжено с 83-процентной летальностью в течение 1 года. Половина переживших этот срок больных умирают в течение следующих 3 лет.
Потенциально любой из известных антиаритмических препаратов может: а) обеспечить антиаритмический эффект; б) не обеспечить его; в) проявить аритмогенное действие. И все это индивидуально непредсказуемо. Поэтому для больных со злокачественными желудочковыми аритмиями выбор не только эффективной, но и безопасной терапии требует проведения лекарственных проб. Объективный контроль за их результатами у этой категории больных может быть обеспечен с помощью специальных методов с использованием строгих критериев оценки действия препаратов. Одним из таких методов является холтеровское мониторирование ЭКГ. Он позволяет обнаружить диагностически значимые проявления спонтанной желудочковой эктопической активности (не менее двух градаций по B.Lown) почти у 90% больных со злокачественными желудочковыми аритмиями. Этот показатель характеризует возможности использования данного метода при проведении лекарственных тестов у пациентов с желудочковыми тахиаритмиями.
Другой подход предусматривает проведение инвазивного внутрисердечного электрофизиологического исследования. Единственным диагностически значимым результатом, определяющим возможности использования этого метода в контроле за действием препаратов у больных со злокачественными желудочковыми аритмиями, является индукция пароксизма желудочковой тахикардии в ответ на электрокардиостимуляцию. Такой результат достигается более чем в 80% случаев, при этом может наблюдаться несколько электрокардиографических морфологий желудочковой тахикардии.
Каким бы из двух методов ни проводилась оценка действия лекарственных средств, тестироваться должны препараты, принимаемые внутрь, в тех терапевтических дозах, которые предполагаются к длительному применению. Кроме того, оценка фармакологических эффектов может проводиться только после достижения насыщения, период которого для большинства антиаритмических средств составляет 4-7 дней. Исключение, как известно, составляет кордарон, действие которого может оцениваться не ранее чем через 2 недели, а в значительной части случаев для этого требуется более одного месяца постоянного приема.
Использование холтеровского мониторирования ЭКГ в лекарственных тестах основано на принципе подавления желудочковой эктопической активности (желудочковой экстрасистолии) как потенциального фактора индукции пароксизмов желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков. По результатам этого метода можно считать, что антиаритмический эффект достигнут, если на фоне применения препарата подтверждаются следующие критерии: 1) полное устранение желудочковой эктопической активности 4В и 5 градаций (пробежки желудочковой тахикардии и ранняя желудочковая экстрасистолия типа R/Т); 2) подавление не менее чем на 90% 4А градации (парная желудочковая экстрасистолия); 3) снижение общего количества желудочковых экстрасистол, зарегистрированных за сутки, не менее чем на 50%.
В отличие от холтеровского мониторирования ЭКГ внутрисердечное электрофизиологическое исследование несет в себе информацию о фармакологическом действии не на пусковые факторы тахикардии, а на субстрат ее возникновения, на возможности провокации пароксизма с помощью эндокардиальной стимуляции желудочков. Критерий достигнутого антиаритмического эффекта только один - полное устранение возможности развития желудочковой тахикардии и/или фибрилляции желудочков в ответ на электрокардиостимуляцию.
Как показывает многолетний опыт Института кардиологии им. А.Л.Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ, анализ влияния препаратов на воспроизводимость желудочковой тахикардии во время электрофизиологических исследований или на проявления желудочковой эктопической активности при холтеровском мониторировании ЭКГ позволяет подвести не очень утешительные итоги. У пациентов со злокачественными желудочковыми аритмиями при использовании антиаритмических препаратов всех классов положительные результаты лекарственных тестов и соответствующие им режимы длительной фармакотерапии могут быть определены немногим более чем в половине случаев (58,5%). Что это означает для больных? Длительное проспективное наблюдение обнаруживает не только многократные и достоверные различия в частоте рецидивирования желудочковой тахикардии у лиц с положительными и отрицательными результатами использования антиаритмических препаратов. Уже к концу 2-го года наблюдения в 2 раза различаются показатели выживания этих больных. Далее различия продолжают нарастать. Следует подчеркнуть, что эти результаты не зависят от того, с помощью какого метода проводилась индивидуальная оценка действия препаратов.
Здесь необходимо остановиться на результатах программы ESVEM (Electrophysiologic Study Versus Electrocardiographic Monitoring), опубликованных в 1993-1996 гг. Это крупнейшее рандомизированное многоцентровое исследование в соответствие со своей основной задачей подтвердило равные возможности холтеровского мониторирования ЭКГ и электрофизиологического исследования в предсказании индивидуальных перспектив антиаритмического лечения злокачественных желудочковых нарушений ритма сердца. Неожиданными и шокирующими были результаты сравнения 7 препаратов, применявшихся в этом исследовании, из которых 6 относились к I классу (имипрамин, мексилетин, пирменол, новокаинамид, пропафенон, хинидин), а седьмым был соталол - препарат III класса с неселективной бета-блокирующей активностью. Показано, что 6 препаратов I класса по своей суммарной эффективности существенно уступали соталолу при их длительном применении в профилактике рецидивов желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков. Соталол был более эффективным также в профилактике аритмической смерти, кардиальной смерти и смерти от всех причин. При 4-летнем наблюдении различия по всем этим показателям почти двукратны.
В 1993 году были опубликованы результаты другого рандомизированного проспективного исследования - CASCADE (The Cardiac Arrest in Seattle: Conventional versus Amiodarone Drug Evaluation trial). В него включались наиболее тяжелые пациенты, уже хотя бы однажды пережившие внезапную смерть, вызванную фибрилляцией желудочков. Было показано, что амиодарон (кордарон), который с некоторыми оговорками (см. ниже) может быть отнесен к III классу, существенно эффективнее предупреждает рецидивы желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, чем 3 препарата I класса (суммарная эффективность хинидина, новокаинамида, флекаинида), назначение которых контролировалось холтеровским мониторированием ЭКГ или электрофизиологическими исследованиями. Различия в пользу кордарона были более чем двукратны.
Столь впечатляющие результаты применения соталола (программа ESVEM) и амиодарона (программа CASCADE) у больных с наиболее тяжелыми и прогностически крайне неблагоприятными злокачественными желудочковыми аритмиями пробудили новый интерес к этим препаратам, каждый из которых известен уже на протяжении нескольких десятилетий. Доминирующим электрофизиологическим эффектом соталола и амиодарона, определяющим их принадлежность к III классу, является увеличение длительности потенциала действия за счет замедления реполяризации, что достигается блокадой калиевых каналов во 2-ю и 3-ю фазы трансмембранного потенциала действия. Амиодарон демонстрирует умеренно выраженные свойства блокатора натриевых каналов, то есть эффекты I класса. Оба препарата обладают неселективной бета-блокирующей активностью. Наряду с этим амиодарон обладает и бета-блокирующей активностью. Хорошо известно, что амиодарон является субстанцией, содержащей йод, поэтому он имеет еще и дополнительное симпатолитическое действие, которое опосредовано влиянием на синтез гормонов щитовидной железы. Поскольку кальциевые каналы очень чувствительны к симпатическим влияниям на сердце, через симпатолитические эффекты препараты проявляют свое кальцийблокирующее или верапамилподобное действие, которое у амиодарона реализуется напрямую. Как бета-блокаторы оба препарата угнетают 4-ю фазу трансмембранного потенциала действия (фаза спонтанной диастолической деполяризации), что приводит к снижению частоты синусового ритма. На ЭКГ эффекты препаратов проявляются удлинением интервала PQ, при отсутствии изменений со стороны комплекса QRS и, что самое главное, существенным удлинением интервала QT. Последнее, с одной стороны, служит показателем насыщения препаратами, с другой стороны, в определенной степени является мерилом безопасности их применения. Таково многообразие электрофизиологических эффектов этих двух средств, особенно амиодарона.
Всплеск интереса к амиодарону и соталолу проявился в проведении разного рода ретроспективных анализов, метаанализов результатов ранее проведенных исследований с применением этих препаратов. Ретроспективный анализ исследований, которые были выполнены за период с 1986 по 1995 г., по изучению эффективности соталола в предупреждении индукции желудочковой тахикардии во время электрофизиологического исследования представляет следующие данные: минимальная эффективность - 22%, максимальная - 63%, в среднем - около 40%. Это очень высокие показатели для данной категории больных и данного метода контроля.
Сравнительный анализ эффективности препаратов различных классов (по результатам внутрисердечных электрофизиологических исследований) у пациентов с пароксизмальными желудочковыми тахикардиями показывает, что соталол (эффективность - около 40%) является абсолютным лидером этого сравнения. Он превосходит все антиаритмические препараты I класса, бета-блокаторы, верапамил, а также амиодарон, эффективность которого тоже приближается к 40%.
Однако следует отметить, что амиодарон - это препарат с крайне сложной фармакокинетикой и, соответственно, не менее сложной фармакодинамикой. Выше уже говорилось, что его эффекты только начинают проявляться через несколько недель постоянного приема. В отличие от всех других антиаритмических средств истинная эффективность этого препарата при длительном применении, как правило, выше, чем на то указывают фармакологические пробы, даже если при проведении последних период насыщения превышает 1 месяц. Поэтому правильнее характеризовать этот препарат теми результатами, которые он демонстрирует при продолжительном постоянном приеме, а не при лекарственном тестировании. Ретроспективный анализ 13 исследований (общее количество больных - 2030, срок наблюдения - до 2 лет) по изучению эффективности длительного применения амиодарона для профилактики рецидивов желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков обнаруживает положительный клинический результат в 39-78% (в среднем - 51%) случаев. Таких показателей нет ни у одного другого препарата.
Высокая эффективность использования соталола и амиодарона в лечении больных со злокачественными желудочковыми аритмиями не снимает проблемы безопасности этих средств. Препараты III класса, как указывалось выше, удлиняют интервал QT, условная граница безопасности которого соответствует приблизительно 500-550 мс. За пределами этой величины можно говорить уже о приобретенном (лекарственном) синдроме удлиненного интервала QT. Характерным и очень грозным проявлением этого состояния является полиморфная желудочковая тахикардия типа ''torsade de pointes'' ("пируэт"), которая может трансформироваться в фибрилляцию желудочков.
Важно то, что аритмогенность соталола - дозозависимое явление. У пациентов со злокачественными желудочковыми аритмиями с повышением дозы препарата вероятность развития тахикардии типа ''torsade de pointes'' возрастает в 3 раза при переходе от суточной дозы < 160 мг к дозе 160-320 мг. Еще раз она утраивается при переходе к диапазону доз 320-480 мг. Дополнительный практически важный момент - это сроки реализации аритмогенного действия соталола. Риск наиболее высок в первые 3 дня приема препарата. Кроме того, доказано, что наличие у больных хронической ИБС, постинфарктного кардиосклероза как причины возникновения желудочковых нарушений ритма сердца не являются факторами, предрасполагающими к возникновению аритмогенных эффектов соталола. Напротив, дилатационная кардиомиопатия, синдром кардиомегалии любой другой природы, симптоматика хронической недостаточности кровообращения повышают риск использования препарата. Для амиодарона не удается выявить подобного рода закономерностей. У больных с хронической сердечной недостаточностью именно его использование наиболее безопасно. Необходимо подчеркнуть, что амиодарон характеризуется минимальными показателями аритмогенности, в сравнении не только с прочими представителями III класса, но и со всеми антиаритмическими препаратами I класса.
Совокупные результаты программ ESVEM, CASCADE и других исследований, казалось бы, сами по себе рождают ряд очевидных и простых выводов: 1) больных со злокачественными желудочковыми нарушениями ритма сердца следует лечить соталолом и амиодароном, как наиболее эффективными препаратами, и не применять антиаритмические препараты других классов; 2) контроль за действием препаратов не требует проведения сложных инвазивных электрофизиологических исследований (что доступно лишь специализированным центрам), ибо холтеровское мониторирование ЭКГ ни в чем не уступает им; 3) соталол из-за более высокого риска аритмогенных эффектов в первые дни приема должен назначаться в условиях стационара, а его дозу следует наращивать постепенно; 4) с определенной осторожностью соталол должен назначаться лицам с кардиомегалией и недостаточностью кровообращения.
Сдругой стороны у больных со злокачественными желудочковыми нарушениями ритма сердца соталол и амиодарон, являясь наиболее эффективными средствами, могут обеспечить антиаритмический эффект приблизительно в 40-50% случаев. Использование же антиаритмических препаратов всех классов, как было представлено выше, позволяет приблизиться к 60%. Значит, существует пусть небольшая, но реальная группа пациентов, которых необходимо и можно с успехом лечить другими препаратами. Если помнить, о какой категории больных идет речь, то понятна "цена" дополнительных 10% эффективности лечения.
Кроме того, реализация аритмогенного действия препаратов определяется не только их свойствами, но и возможностями современной диагностики этого явления. В Институте кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ опыт систематического проведения фармакологических проб у больных с пароксизмальными желудочковыми тахиаритмиями насчитывает уже более 20 лет. При этом использование холтеровского мониторирования ЭКГ в лекарственных тестах позволило встретить известные для этого метода критерии аритмогенного действия препаратов лишь в 0,1% случаев, а в 4,6% это действие проявлялось смертью больных. Напротив, с помощью электрофизиологических исследований проаритмические эффекты обнаруживаются довольно часто (18,8%), а их фатальные проявления - существенно реже (0,3%). Эти цифры прежде всего характеризуют более высокие возможности электрофизиологического исследования в диагностике аритмогенного действия препаратов у больных со злокачественными желудочковыми аритмиями. Кроме того, несмотря на "агрессивно" провокационный и инвазивный характер электрофизиологического исследования, обеспечение рентгеноперационной, где оно проводится, возможностями оказания немедленной реанимационной помощи сводит до минимума риск смерти больных. Таким образом, при равных возможностях двух методов в предсказании положительных результатов фармакотерапии злокачественных желудочковых аритмий, использование электрофизиологического исследования в контроле за действием препаратов позволяет обеспечить более высокую безопасность их назначения.
Kак было представлено выше, у больных со злокачественными желудочковыми аритмиями при использовании препаратов всех классов реальный успех достигается в 58,5% случаев. При постинфарктной желудочковой тахикардии этот показатель составляет лишь 20%. А из больных, рефрактерных к фармакотерапии, радикальные хирургические вмешательства на открытом сердце, направленные на разрушение или иссечение аритмогенной зоны миокарда, могут быть выполнены лишь у каждого четвертого-пятого. Дело в том, что среди факторов, формирующих рефрактерность к лекарственному антиаритмическому лечению, наиболее значимы те, которые характеризуют тяжесть поражения миокарда. К ним относятся обширные постинфарктные рубцы, хроническая аневризма левого желудочка, низкая фракция выброса, тяжелая симптоматика недостаточности кровообращения. Каждый из них резко повышает риск периоперационной летальности.
Очевидно, что улучшение прогноза данной категории больных требует выполнения вмешательств, связанных с меньшим объемом хирургической травмы. Среди них реальное внедрение в клиническую практику получила лишь имплантация автоматических кардиовертеров-дефибрилляторов. Уже доказано, что применение этих устройств позволяет существенно улучшить показатели выживания пациентов со злокачественными желудочковыми аритмиями, рефрактерными к медикаментозному антиаритмическому лечению. При этом достигаются результаты, которые могут успешно соперничать с эффективностью длительной антиаритмической терапии, индивидуально обоснованной результатами фармакологических проб.
В связи с этим крайне интересными и важными являются результаты трех рандомизированных исследований прямого сравнения эффективности имплантируемых дефибрилляторов и фармакотерапии. Это исследования CIDS (Canadian Implantable Defibrillator Study), в котором против дефибрилляторов выступал амиодарон, CASH (Cardiac Аrrest Study Hаmburg) - амиодарон, метопролол и пропафенон, и AVID (Antiarrhythmic Versus Implantable Defibrillator) - амиодарон и соталол.
В программе CASH через 11 месяцев от начала исследования была оставлена "ветвь" терапии пропафеноном из-за достоверно более высокой частоты случаев смерти по сравнению с группами лечения амиодароном, соталолом и использования дефибриллятоов. По итогам двух лет наблюдения, совокупная летальность в группах применения амиодарона и соталола была существенно выше, чем в группе больных с имплантированными кардиовертерами - дефибрилляторами (19,6% и 12,1% соответственно).
Исследование AVID было остановлено досрочно, когда сроки наблюдения за рандомизированными больными составили 18-36 месяцев. Причиной явились достоверно более высокие показатели летальности в группе фармакотерапии (35,9%), по сравнению с группой, где использовались кардиовертеры-дефибрилляторы (24,6%).
Только в исследовании CIDS, где против кардиовертеров-дефибрилляторов амиодарон выступал в виде монотерапии, а не в совокупности с другими препаратами, не было обнаружено преимуществ того или другого метода лечения. Таким образом, из всех препаратов только амиодарон выдержал сравнение с кардиовертерами-дефибрилляторами, как средство вторичной профилактики внезапной аритмической смерти.
Какими бы ни были грядущие успехи применения технологически новых поколений кардиовертеров-дефибрилляторов, а также новых более эффективных антиаритмических препаратов, каждый из этих двух методов уже прочно занял свое место в лечении больных со злокачественными желудочковыми аритмиями. Не противопоставление, а скорее развитие тенденции в сторону сочетанного использования этих двух методических подходов будет наблюдаться в ближайшее время.
На это указывает сама клиническая практика. Уже сегодня после имплантации кардиовертеров-дефибрилляторов антиаритмические средства вынужденно назначаются в 70% случаев. В 19% случаев они применяются для профилактики сопутствующих суправентрикулярных тахиаритмий, в 21% - для снижения частоты ритма желудочковой тахикардии, что позволяет эффективнее использовать заложенную в имплантированное устройство функцию антитахикардической электрокардиостимуляции и не всякий раз применять электрошок, экономя тем самым энергию батареи и продлевая срок службы прибора. В 50% случаев антиаритмики необходимы для снижения частоты рецидивирования желудочковых тахиаритмий, что снижает частоту включения имплантированного устройства и также продлевает его "жизнь". В 10% случаев имеются другие причины.
Но существует проблема взаимодействия функций кардиовертера-дефибриллятора с антиаритмичесикими средствами. Эти препараты изменяют пороги стимуляции и дефибрилляции, то есть те минимальные уровни энергии, которые необходимы для эффективного навязывания артифициального ритма и эффективной кардиоверсии. Все антиаритмические препараты I класса, особенно класса IС, увеличивают эти пороги. Несколько лучше обстоит дело с бета-блокаторами и верапамилом. Эти препараты могут незначительно увеличивать порог дефибрилляции, не влияя на порог стимуляции или несколько повышая его. Амиодарон и соталол в наименьшей степени влияют на значения порогов стимуляции и дефибрилляции. Чем выше эти пороги, тем больше должна применяться энергия (импульсов стимуляции и дефибрилляции) и тем быстрее она расходуется.
Есть еще более важный аспект этой проблемы - аспект безопасности. В современных кардиовертерах-дефибрилляторах максимальная энергия разряда обычно составляет 30 Дж. Возрастание под действием препарата порога дефибрилляции выше этого уровня неминуемо приводит к неэффективности кардиоверсии и смерти больного. В свете сказанного выше становится ясно, что амиодарон и соталол - это те два препарата, использование которых не только позволяет в максимальной степени обеспечить экономичность расходования энергии, продлевая тем самым время службы имплантированных устройств, но и создает условия для наиболее надежной работы последних.
Лечения требуют больные не только со злокачественными, но и с потенциально злокачественными желудочковыми аритмиями. Как указывалось выше, к последней категории J.Bigger отнес пациентов с желудочковой экстрасистолией, возникшей на фоне органической патологии сердца. Чаще всего это различные формы ИБС, среди которых особое значение имеет перенесенный инфаркт миокарда. Если риск внезапной аритмической смерти у пациента, пережившего острый инфаркт миокарда принять за единицу, то наличие у него лишь 10 одиночных желудочковых экстрасистол в час, как независимый фактор повышает этот риск в 4 раза. Если при этом фракция выброса левого желудочка (другой независимый фактор) меньше 40%, то все умножается еще на 4, то есть риск возрастает в 16 раз. Желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков еще не было, но вероятность их возникновения очень высока и необходимо проводить их первичную профилактику.
Ясно, что у постинфарктных больных, у лиц с другой органической патологией миокарда радикально повлиять на величину фракции выброса средствами фармакотерапии довольно сложно. Но выбор средств, устраняющих желудочковую экстрасистолию, достаточно широк. Сравнительный анализ эффективности препаратов различных классов в подавлении желудочковой экстрасистолии показывает, что наряду с амиодароном (эффективность 90-95%) и соталолом (эффективность 75%) другими лидерами сравнения являются препараты класса IС (эффективность 75-80%). Именно эти препараты в свое время были избраны для проверки гипотезы о том, что устранение желудочковой экстрасистолии как независимого фактора риска внезапной аритмической смерти может улучшить прогноз жизни больных.
В результате всем хорошо известное сегодня крупнейшее многоцентровое исследование CAST (The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) было остановлено в октябре 1989 г., ибо у постинфарктных больных эффективное устранение желудочковой экстрасистолии с помощью флекаинида, энкаинида, а также этмозина сопровождалось достоверным повышением риска смерти в 2,5 раза по сравнению с группой плацебо.
После 1989 г. появилось много сообщений, посвященных ретроспективному анализу результатов исследования CAST. Хочется сослаться на два наиболее важных из них. Во-первых, прием бета-блокаторов проявил себя как независимый фактор снижения риска аритмической смерти на 33% у пациентов, участвовавших в программе CAST. Во-вторых, высокая степень подавления желудочковой экстрасистолии малыми дозами препаратов, применявшихся в исследовании CAST("легкое подавление"), также явилось независимым фактором снижения риска аритмической смерти на 41%. Это положение позволяет думать о небезнадежности гипотезы, рассматривающей устранение желудочковой экстрасистолии как способ улучшения прогноза больных с потенциально злокачественными желудочковыми аритмиями.
Все это воскресило в памяти крупные исследования первой половины 80-х годов, убедительно показавшие, что прием бета-блокаторов может существенно (на 28-66%) и достоверно снизить риск внезапной смерти у постинфарктных больных. При этом достигается и снижение показателей летальности от всех причин на 26-36%. Примечательно, что эти результаты применения бета-блокаторов не были сопряжены с их влиянием на желудочковую экстрасистолию.
В Базельском и Польском рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (начало 90-х годов) продемонстрирована реальная возможность снижения частоты внезапной смерти у постинфарктных больных при назначении амиодарона. Это достижение было тесно связано с выраженным подавлением желудочковой эктопической активности под действием препарата, что удалось показать впервые после опубликования результатов программы CAST.
В 1997 г. завершились две большие многоцентровые рандомизированные плацебоконтролируемые программы: Канадская и Европейская (Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial - CAMIAT; The European Myocardial Infarct Amiodaronе Trial - EMIAT). Канадское исследование (1202 пациента) показало, что назначение амиодарона постинфарктным больным с желудочковой экстрасистолией позволяет достоверно снизить риск аритмической и кардиальной смерти на 48,5% и 27,4% соответственно. При этом обнаруживается тенденция к снижению летальности от всех причин на 21,2%. В Европейском исследовании (1486 пациентов), где дополнительным критерием включения больных было снижение фракции выброса левого желудочка < 40%, применение амиодарона у лиц, переживших инфаркт миокарда, обеспечило снижение частоты аритмической смерти на 35% (р=0,05), но достоверного снижения летальности кардиальной и от всех причин по сравнению с группой плацебо не выявлено.
В том же 1997 г. были опубликованы результаты метаанализа 13 рандомизированных контролируемых исследований по применению амиодарона у постинфарктных больных (8 исследований) и пациентов с хронической сердечной недостаточностью (5 исследований). В общей сложности в мета-анализ были включены 6553 больных, из которых 89% перенесли инфаркт миокарда. Среднее значение фракции выброса левого желудочка составило 31%, а средняя частота желудочковых экстрасистол равнялась 18 в 1 час, то есть в подавляющем большинстве случаев налицо были оба независимых фактора риска внезапной аритмической смерти, о которых говорилось выше. Обнаружено, что применение амиодарона приводит к достоверному снижению внезапной аритмической смерти на 29% при достоверном снижении показателей общей летальности на 13%. При этом показано, что риск внезапной аритмической смерти в 2,6 раза выше среди лиц с хронической сердечной недостаточностью, по сравнению с теми, кто имеет только анамнез перенесенного инфаркта миокарда. Таким образом, впервые было доказательно продемонстрировано, что продолжительное применение амиодарона у больных с потенциально злокачественными желудочковыми аритмиями достоверно снижает не только частоту внезапной аритмический смерти, но и показатели общей летальности. Снижение насосной функции левого желудочка и связанное с этим развитие симптоматики хронической сердечной недостаточности, повышающие, как дополнительный независимый фактор, вероятность возникновения фатальных желудочковых аритмий, делают еще более обоснованным назначение амиодарона этой категории пациентов.
В 1999 г. были опубликованы результаты ретроспективного анализа объединенных баз данных исследований EMIAT и CAMIAT. Этот анализ был посвящен изучению взаимодействия амиодарона и бета-блокаторов, которые, по усмотрению лечащих врачей, допускались к применению у постинфарктных больных, участвовавших в этих исследованиях. Показано, что добавление бета-блокаторов к терапии амиодароном приводит к дополнительному снижению риска аритмической смерти в 2,2 раза (р=0,03), риска сердечной смерти в 1,8 раза (р=0,05) и риска смерти от всех причин в 1,4 раза (р=0,15). Обнаружено нарастание выраженности этих эффектов пропорционально частоте сердечных сокращений на момент начала терапии.
В крупном исследовании такого рода (1456 больных) соталол участвовал лишь однажды - в 1982 г. В группе лечения этим препаратом на протяжении 1 года после инфаркта миокарда частота случаев смерти составила 7,3%, в группе плацебо - 8,9%. Различия в пользу соталола оказались недостоверными. Вместе с тем следует подчеркнуть, что эта тенденция направлена против вектора результатов программы CASТ и в ту же сторону, что и результаты исследований амиодарона. Как было представлено выше, аритмогенные эффекты соталола дозозависимы и реализуются с наибольшей вероятностью в первые дни приема. В данном исследовании именно в первые дни была отмечена тенденция к увеличению случаев смерти на фоне приема соталола, который назначался постинфарктным больным в "нетитруемой" и довольно высокой дозе - 320 мг в сутки.
Группой авторов во главе с К.Teo выполнен метаанализ 138 рандомизированных контролируемых исследований по применению антиаритмических препаратов у больных с желудочковой экстрасистолией после инфаркта миокарда (общее число пациентов - 98 тыс.). Результаты показали, что назначение препаратов I класса этой категории больных всегда сопряжено с увеличением риска смерти, особенно если это препараты класса IC. Тенденцию в этом же направлении демонстрируют и антагонисты кальция (IV класс), возможно за счет коротко действующих дигидропиридинов, включенных авторами в анализ, которые в отличие от верапамила и дилтиазема не являются антиаритмическими препаратами. Риск смерти уменьшается под действием бета-блокаторов (II класс). Еще более значимый положительный результат достигается при назначении препаратов III класса. Однако в этом контексте к III классу относится лишь амиодарон, ибо соталол пока не проявил себя как эффективное средство первичной профилактики.
Представленные выше результаты применения автоматических кардиовертеров-дефибрилляторов в лечении больных со злокачественными желудочковыми аритмиями побудили к изучению воможностей этих устройств как средств первичной профилактики внезапной смерти, то есть у больных с потенциально злокачественными желудочковыми аритмиями. Хорошо известны результаты двух больших рандомизированных исследований: MADIT (The Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial) и CABG - PATCH (The Coronary Artery Bypass Graft (CABG( Patch Trial).
В исследовании MADIT кардиовертеры-дефибрилляторы сопоставлялись с так называемой "рутинной" антиаритмической терапией, произвольно назначаемой по усмотрению лечащих врачей. Всего включено 196 больных с желудочковой экстрасистолией после инфаркта миокарда, у которых значение фракции выброса левого желудочка было ( 35%. Через 27 месяцев наблюдения летальность в группе применения кардиовертеров-дефибрилляторов составила 15,7%, в группе антиаритмической терапии - 38,6%. Исследование досрочно остановлено из-за существенного и достоверного преимущества кардиовертеров-дефибриллятоов.
Вместе с тем возникает ряд вопросов, позволяющих усомниться в корректности результатов этого исследования. В него, как указывалось выше, включались пациенты, пережившие инфаркт миокарда, у которых регистрировалась только желудочковая экстрасистолия, и не было спонтанных эпизодов желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков. Но обязательным условием включения было проведение внутрисердечного электрофизиологического исследования, при котором подтверждалась воспроизводимая индукция желудочковой тахикардии и/или фибрилляции желудочков с помощью эндокардиальной стимуляции, что достигается далеко не у всех постинфарктных пациентов. Другим обязательным условием являлась невозможность устранения этих желудочковых тахиаритмий с помощью новокаинамида. Правомочен вопрос, а может ли в принципе эта работа рассматриваться как исследование по первичной профилактике внезапной аритмической смерти, если в него вошли больные, пусть не со спонтанными, но с воспроизводимо индуцируемыми жизнеугрожащими желудочковыми тахиаритмиями, которые, более того, рефрактерны по крайней мере к одному из основных антиаритмических препаратов IА класса? Последнее положение ставит в заведомо проигрышные условия пациентов, рандомизированных в группу "рутинной" антиаритмической лекарственной терапии.
В исследовании обнаруживаются грубые нарушения условий рандомизации. Так, 23% больных в группе антиаритмической терапии не получали лечения и, напротив, 44% больных с имплантированными кардиовертерами-дефибрилляторами принимали противоаритмические препараты. В группе последних бета-блокаторы использовались в 5,4 раза чаще.
Наконец, "рутинная" антиаритмическая терапия была неконтролируемой и включала в том числе препараты IС класса. Резко отрицательное влияние этих средств на прогноз жизни постинфарктных пациентов было представлено выше результатами программы CAST и метаанализа К.Тео с соавт.
В исследовании CABG-PATCH результаты применения кардиовертеров-дефибрилляторов сравнивались с принципом отказа от какой бы то ни было антиаритмической терапии в контрольной группе. Всего включено 900 больных ИБС (82,4% после инфаркта миокарда) с фракцией выброса левого желудочка ( 35%, прошедших через операцию коронарного шунтирования, после которой рандомизированно принималось решение о целесообразности проведения имплантации кардиовертера-дефибриллятора. Через 32 месяца наблюдения не обнаружено положительного эффекта профилактического использования кардиовертеров-дефибрилляторов (летальность в группах составила 22% и 21%).
Возникают сомнения в корректности результатов и этой работы. У всех больных, вошедших в исследование, значения фракции выброса левого желудочка определялись перед операцией коронарного шунтирования. Улучшение насосной функции левого желудочка после реваскуляризации миокарда само по себе устраняет важнейший независимый фактор риска внезапной смерти. Кроме того, реваскуляризация миокарда может изменять его электрофизиологические свойства, значимые для возникновения опасных аритмических событий. И наконец, вопреки условиям рандомизации, у части больных, как в контрольной группе, так и в группе применения кардиовертеров-дефибрилляторов, использовались антиаритмические препараты, включая бета-блокаторы, соталол и амиодарон.
Таким образом, на сегодняшний день пока нет убедительного обоснования целесообразности или, наоборот, нецелесообразности использования кардиовертеров-дефибрилляторов как средств первичной профилактики внезапной аритмической смерти при том, что во вторичной профилактике их позиции непоколебимы.
Возвращаясь к вопросам фармакотерапии желудочковых нарушений ритма сердца, необходимо еще раз подчеркнуть, что в свете всех данных, изложенных выше, представляется обоснованным растущий интерес именно к III классу антиаритмических средств. В мире на разных стадиях испытаний находится целый ряд таких препаратов. Некоторые из них демонстрируют более высокую антиаритмическую активность, чем соталол и амиодарон. Однако уже сейчас есть основания полагать, что повышение антиаритмической активности только за счет удлинения реполяризации, без сопутствующих симпатолитических эффектов, может привести к росту аритмогенности. Прогнозируемая вероятность аритмогенного действия некоторых представителей нового поколения препаратов III класса, так называемого чистого III класса, может оказаться в 3-4 раза выше, чем амиодарона и соталола.
Показательны в этом плане результаты большого рандомизированного плацебоконтролируемого исследования, получившего название SWORD, в котором участвовал d-соталол - антиаритмический препарат III класса, который представляет собой правовращающий изомер соталола (dl-соталола) и, в отличие от последнего, практически не имеет бета-блокирующей активности. В это исследование предполагалось включить 6400 больных, переживших инфаркт миокарда, с фракцией выброса левого желудочка менее 40%. Не включались в него пациенты с желудочковой тахикардией и фибрилляцией желудочков в анамнезе. Исследование остановлено досрочно, когда было набрано менее половины от запланированного количества больных. Причина - достоверно более высокая частота случаев смерти в группе лечения d-соталолом по сравнению с группой плацебо. Выше были показатели и сердечной, и аритмической смерти. На долю последней приходилась основная часть летальных исходов. Крайне важно то, что среди лиц, принимавших бета-блокаторы, частота случаев смерти была в 3 с лишним раза ниже как в группе применения d-соталола, так и в группе плацебо. Невольно возникает ассоциация с ранее представленными результатами ретроспективного анализа программы CAST , где прием бета-блокаторов также проявил себя как независимый фактор снижения риска смерти.
Результаты этого исследования, с одной стороны, и весь предшествующий опыт использования амиодарона и соталола, с другой, являются мощными аргументами в пользу той точки зрения, что и амиодарон, и соталол, как представители III класса антиаритмических препаратов, демонстрируют столь высокие показатели клинической эффективности благодаря наличию антиадренергической активности.Крайне важен треугольник взаимоотношений: вегетативная нервная система - нарушения ритма сердца - антиаритмические препараты. Наиболее убедительно роль автономной нервной системы в генезе аритмий выглядит на тех примерах, где нарушения нейровегетативной регуляции представляются единственным осязаемым фактором развития нарушений сердечного ритма. У пациентов с "идиопатической" желудочковой тахикардией позитронная эмиссионная томография позволяет выявить обширные очаги симпатической денервации сердца, подобные тем, которые могут быть обнаружены у перенесших крупноочаговый инфаркт миокарда. Кроме того, анализ холтеровских записей ЭКГ показывает, что развитию пароксизма "идиопатической" желудочковой тахикардии, как правило, предшествуют изменения показателей вариабельности ритма сердца, свидетельствующие о резком снижении влияния на него парасимпатической нервной системы. Это явление иногда называют "утратой парасимпатической защиты" и расценивают как один из факторов развития желудочковых тахиаритмий.
Реальность этого клинического явления находит свое подтверждение в результатах совместного исследования, выполненного в строгих условиях эксперимента группой ученых Института экспериментальной кардиологии РКНПК МЗ РФ во главе с профессором Л.Розенштраухом и группой из Колумбийского университета (США) во главе с профессором M.Rosen. Показано, что ингибирование парасимпатических влияний на сердце кошки более чем в 5 раз повышает воспроизводимость экспериментальной фибрилляции желудочков.
Наконец, рядом крупных исследований последних 10-15 лет убедительно доказано, что у постинфарктных больных снижение вариабельности ритма сердца, как отражение нарушений нейровегетативной регуляции хронотропной функции сердца, является независимым предиктором повышенного риска смерти, прежде всего внезапной.
Большинство антиаритмических препаратов взаимодействуют с рецепторами. Например, хинидин является альфа-блокатором и блокатором мускариновых рецепторов. Дизопирамид - мощнейший блокатор мускариновых рецепторов. Пропафенон демонстрирует бета-блокирующую активность. Аллапинин, напротив, - агонист бета-рецепторов. Амиодарон и соталол, как было показано выше, проявляют эффекты бета-блокаторов. Амиодарон еще и альфа-блокатор.
Именно благодаря антиадренергическому действию и амиодарон, и соталол положительно влияют на состояние нейровегетативной регуляции хронотропной функции сердца, в частности, как и бета-блокаторы они существенно увеличивают количественные показатели вариабельности ритма сердца. При этом изменяются и качественные показатели вариабельности ритма сердца, которые находят свое отражение в спектрах колебаний частоты сердечных сокращений. Динамика этих спектров позволяет обнаружить не только ослабление симпатических, но и активацию парасимпатических влияний на сердце.
Таким образом, амиодарон и соталол - это препараты, способные влиять практически на все факторы риска внезапной аритмической смерти, прежде всего у такой наиболее распространенной категории больных, как лица, пережившие инфаркт миокарда. Как бета-блокаторы они оказывают положительное влияние на резидуальную ишемию миокарда. Благодаря их бета-блокирующему действию улучшаются процессы диастолического расслабления миокарда и диастолического наполнения сердца, что важно для улучшения его насосной функции в целом. Соталол и амиодарон способны устранять электрическую нестабильность миокарда, выявляемую при внутрисердечных электрофизиологических исследованиях. Они подавляют желудочковую эктопическую активность (желудочковую экстрасистолию) - потенциальный пусковой фактор желудочковых тахиаритмий. Оба препарата положительно влияют на состояние нейровегетативной регуляции сердца.
В качестве заключения уместно привести слова B.N. Singh и R.Lazzara: "...Поиск более эффективных и безопасных препаратов, способных предупреждать внезапную аритмическую смерть, будет продолжаться. Эти препараты должны обладать множественными эффектами, среди которых гомогенное удлинение реполяризации миокарда, модулированное снижением симпатической и усилением парасимпатической активности при отсутствии или минимальном проявлении аритмогенности и отрицательного инотропного действия. Пока эти препараты будут создаваться, в фокусе внимания по-прежнему останутся бета-блокаторы, соталол и амиодарон...".
Сергей ГОЛИЦЫН, профессор.
Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ.

Источник: http://www.rusmedserv.com/medgazeta/2003g/22/artic...