Сердечные глюкозиды на основе наперстянки эффект передозировки

Сердечные глюкозиды на основе наперстянки эффект передозировки

Опытный химик-фармацевт и просто талантливый ученый Карл Шееле вместе со своим товарищем, композитором эпохи барокко Мишелем Ламбером, придумал незатейливый план по введению этого препарата в фармакопею. При очередном заседании академии наук (кстати, на которое был приглашен и французский композитор не только как видный культурный деятель, а, скорее всего, как сторонник развития науки и спонсор), что называется, атаковали по всем фронтам чиновников того времени. Им не удалось ввести наперстянку в качестве официального средства, но они затронули актуальную проблему ее лечебных свойств, и им разрешили ее официально держать у себя в лаборатории. Пройдет еще пару лет, и ученый Ройер выделит основной действующий компонент, который и заложил основу применения сердечных гликозидов.

Мишель Ламбер, а впоследствии и сам Шееле были разочарованы тем, что фармакопея не внесла наперстянку в свой официальный перечень лечебных препаратов, и вскоре решили заниматься другой проблематикой.

Только в начале ХХ века был отмечен положительный инотропный эффект препаратов наперстянки. Положительный инотропный эффект был окончательно доказан только в 60-х годах ХХ века работами Е. Сон­ненбрик. Последнее из известных к настоящему времени свойств сердечных гликозидов — влияние на симпатический тонус, то есть нейромодуляторное свойство, — было описано Ф. Фергю­соном в 1989 году.

Описанные характеристики сердечных гликозидов очертили круг применения этих препаратов в со­временной кардиологии, выдвинув их на первые позиции для больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Все препараты, кроме дигоксина, в настоящее время либо имеют историческое значение, либо очень ­ограничены в применении. Применение короткодействующих сердечных гликозидов для внутривенного введения (строфантин-К) ограничено только тахисистолической формой мерцательной аритмии.

Дигоксин

Дигоксин — сердечный гликозид, содержится в наперстянке шерстистой.

Фармакологические эффекты

Инотропное действие. Во время деполяризации, предшествующей сокращению, в кардиомиоцит поступают ионы Na+ и Ca2+. Вошедший в клетку Na+ вызывает выделение Ca2+ из саркоплазматического ретикулума. Чем больше Ca2+ в цитоплазме, тем сильнее сокращение (высвобождаемый из саркоплазматического ретикулума Ca2+ ингибирует белковый комплекс «тропонин — тропомиозин», тормозящий взаимодействие актина и миозина, то есть препятствующий сокращению), при этом он также связывается с тропонином и катализирует сокращение. Во время реполяризации и расслабления кардиомиоцитов Ca2+ закачивается обратно в саркоплазматический ретикулум, а также выводится из клетки Na+-, Ca2+-насосом и Ca2+-АТФазой сарколеммы.

Активность насоса зависит от концентрации Na+ в клетке. Сердечные гликозиды, подавляя мембранную Na+, К+-АТФазу, замедляют выведение Na+ и приводят к его накоплению в цитоплазме. Таким образом, происходит снижение трансмембранного электрохимического градиента для Na+, от которого зависит выведение кальция в фазу реполяризации. В связи с этим в саркоплазматический ретикулум закачивается больше Ca2+ (при последующей деполяризации его уровень в цитоплазме будет выше, что приведет к повышению сокращения миокарда).

Хромотропный и батмотропный эффекты. Установлено, что влияние сердечных гликозидов на проводимость в предсердиях и желудочках, а также на автоматизм водителей ритма различного порядка неодинаково, поскольку оно складывается из прямого и опосредованного влияния через нервную систему. Кроме того, эффект зависит от концентрации сердечных гликозидов в плазме. Различают терапевтический диапазон концентрации сердечных гликозидов (до 2 нг/мл) и диапазон, превосходящий терапевтический.

В пределах терапевтического диа­пазона СГ:

— уменьшают автоматизм клеток синоатриального и АВ-узлов;

— повышают их максимальный диастолический потенциал (это объясняют повышением парасимпатического и снижением симпатического тонуса);

— удлиняют эффективный рефрактерный период АВ-узла;

— снижают скорость АВ-проведения.

В пределах диапазона концентраций, превосходящих терапевтический уровень, сердечные гликозиды вызывают:

— синусовую брадикардию;

— в ряде случаев остановку генерации ритма синоатриальным узлом;

— замедление АВ-блокады;

— повышение симпатического тонуса;

— увеличение автоматизма (проявляется проаритмогенный эффект токсических доз сердечных гликозидов);

— возникновение наджелудочковых и желудочковых аритмий.

Неоднократное повышение автоматизма в сочетании со снижением проводимости способствуют развитию аритмий вплоть до фибрилляции желудочков.

Нейромодуляторный эффект. У пациентов со сниженной фракцией выброса происходит повышение симпатического тонуса, которое отчасти обусловлено снижением чувствительности барорефлекса, что приводит к уменьшению барорефлекторного подавления симпатического тонуса.

В настоящее время снижение чувствительности барорефлекса принято считать одной из причин стойкого повышения уровня норадреналина, ренина и антидиуретического гормона. Повышение уровня нейрогормонов — катализатором прогрессирования ХСН.

Ф. Фергюсон в 1989 году установил, что после инфузии сердечного гликозида возрастают кровонаполнение предплечья и сердечный индекс, уменьшается частота сердечных сокращений (ЧСС) и снижается симпатическая посылка к мышцам (показатель симпатического тонуса). Автор считает, что этот эффект не связан с положительным инотропным действием, поскольку добутамин, вводимый в контроле, вызывал повышение сердечного индекса и не уменьшал симпатическую посылку к мышцам. Таким образом, эксперимент Ф. Фергюсона показал, что дигоксин принимает участие в подавлении избыточно активированных нейрогуморальных систем.

Таким образом, в настоящее время считают, что дигоксин как представитель класса сердечных гликозидов дает одномоментно 3 эффекта:

— положительный инотропный;

— отрицательный хронотропный;

— нейромодуляторный.

Фармакокинетика

Всасывание. Из желудочно-кишечного тракта дигоксин всасывается пассивно, степень биологической активности составляет 70 %. Прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на его степень. Одно­временный прием таблеток дигоксина с большим количеством растительных волокон (например, с отрубями) ухудшает всасывание препарата. Некоторые кишечные бактерии (Eubacterium lentum) превращают дигоксин в неактивные метаболиты (например, дигидроксидигоксин), снижая ожидаемый эффект препарата. В таких ситуациях возможен переход на внутривенный путь введения препарата, однако этот путь не рекомендуют из-за непредсказуемости действия.

Распределение. Действие дигоксина начинается через 0,5–2 часа после приема, максимальный эффект развивается в течение 2–6 часов. Независимо от величины начальной дозы максимальная концентрация наступает на 8-е сутки лечения. К этому периоду устанавливается состояние равновесия, когда назначаемая доза равна выводимой из организма. Дигоксин накапливается в тканях, в том числе и в миокарде, поэтому выраженность его действия зависит не от максимальной концентрации в крови, а от концентраций в период достижения равновесного (steady state) состояния фармакокинетики. Дигоксин проникает через гематоэнцефалический барьер и через плаценту. 20–25 % препарата связываются с белками плазмы крови.

Выведение. 50–70 % от величины дозы дигоксина выводятся через почки, внутривенно введенный дигоксин выводится из организма в неизмененном виде, остальное количество выводится в виде метаболитов. Выведение через почки зависит от состояния клубочковой фильтрации. Обычно период полувыведения составляет 1,5–2 дня, при олигурии — 4–6 дней. Проведение гемодиализа или гемоперфузии не приводит к ускорению выведения дигоксина.

Показания к применению и дозировка

Дигоксин считают препаратом первой линии у больных с мерцательной аритмией (в первую очередь из-за его способности снижать ЧСС и изменять проводимость).

Мощное положительное ино­тропное действие гликозидов отмечают при их применении в высоких дозах (для дигоксина 0,375 мг/сутки). Однако назначение высоких доз чревато развитием интоксикаций и негативно влияет на прогноз больных хронической сердечной недостаточностью.

Больным с массой тела более 85 кг дигоксин назначают в дозе менее 0,375 мг/сутки, больным с массой тела менее 55 кг — менее 0,125 мг/сутки. При развитии у больного хронической почечной недостаточности дозу дигоксина снижают пропорционально снижению скорости клубочковой фильтрации.

Пожилым больным дозу дигоксина следует изначально снижать до 0,0625–0,125 мг/сутки.

У женщин гликозидные интоксикации возникают чаще, поэтому дозу препарата следует снижать.

Применение дигоксина у больных с хронической сердечной недостаточностью и синусовым ритмом

До 90-х годов ХХ века в кардио­логии отсутствовала доказательная база по оценке эффективности применения дигоксина у больных с ХСН и синусовым ритмом. В мае 1993 года завершилось исследование PROVED, а в 1995 г. — исследование RADIANCE. В исследованиях оценивалось влияние отмены препарата на течение ХСН. При включении в исследование все больные не менее 6 месяцев получали дигоксин. На следующем этапе исследования дигоксин у половины больных отменили, то есть перевели на плацебо. Сопоставление групп показало, что больные, продолжавшие принимать дигоксин, имели в 6 раз меньше риск развития декомпенсации. Толерантность к нагрузкам в группе дигоксина за период наблюдения достоверно не изменилась, а в группе отмены (то есть в группе плацебо) достоверно снизилась: на 28 с у больных с І–II ФК NYHA и на 112 с у больных с III–IV ФК NYHA. Фракция выброса при отмене дигоксина достоверно снижалась, однако достоверного различия в снижении фракции выброса у больных с І–II и III–IV не было.

По данным исследований предполагают:

— что cердечные гликозиды клинически высокоэффективны у лиц с ХСН, синусовым ритмом и фракцией выброса Ј 35 %;

— клинический эффект наиболее выражен у больных с тяжелой ХСН (III–IV);

— влияние дигоксина на клиническую картину и уровень фракции выброса не взаимосвязаны.

Однако эти исследования не показали влияние дигоксина на выживаемость больных с ХСН и синусовым ритмом.

В 1997 году завершилось 5-летнее исследование Di6 DIG, в котором у 7788 больных эффект дигоксина оценивали в сравнении с плацебо. Сопоставление групп через 5 лет показало, что в группе дигоксина общая смертность составила +1 %, смертность от прогрессирования ХСН — –10 %.

При этом дигоксин достоверно уменьшал заболеваемость и число госпитализаций, связанных с обострением ХСН, на 28 %.

Наиболее эффективна терапия дигоксином у лиц с фракцией выброса менее 25 %, кардиоторакальным индексом более 55 %, с ХСН неишемической этиологии.

Таким образом, дигоксин по результатам трех исследований стали рассматривать как препарат, снижающий заболеваемость, но не изменяющий смертность.

В 2006 году опубликован вторичный анализ данных об участниках исследования DIG, в рамках которого выполнена оценка влияния применения дигоксина на частоту развития неблагоприятных клинических исходов у больных с ХСН, наблюдавшихся амбулаторно и имевших либо сниженную функцию левого желудочка, либо сохраненную систолическую функцию.

При выполнении повторного вторичного анализа данных об участниках исследования DIG А. Ahmed и соавторы учитывали концентрацию дигоксина в сыворотке крови (КДСК). Данные исследования показывают, что концентрация препарата в крови и смертность имеют прямую зависимость (рис. 1). Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что по сравнению с применением плацебо прием дигоксина в дозе, которая через 1 месяц обеспечивала низкую КДСК (0,5–0,9 нг/мл), приводит к статистически значимому снижению относительной и абсолютной частоты госпитализаций по поводу утяжеления ХСН на 38 и 9,8 % соответственно, что в целом совпадает с результатами предыдущего анализа. Кроме того, установлено статистически значимое снижение общей смертности на 23 %. Это соответствовало снижению абсолютного риска смерти на 3,6 %, что, очевидно, имеет клиническое значение и не совпадает с результатами основного исследования. Результаты проведенного исследования также свидетельствуют о том, что прием дигоксина в дозе, которая обеспечивает высокую КДСК (более 1,0 нг/мл), по сравнению с плацебо приводит к увеличению смертности, однако статистическая значимость различий исчезала после учета ряда дополнительных факторов. Причем при высокой КДСК (выше 1,0 нг/мл) также отмечалось статистически значимое снижение частоты госпитализаций. Следует отметить, что при выполнении анализа с учетом КДСК не было выявлено взаимодействия между эффективностью применения дигоксина и полом больных.

Таким образом, дигоксин у больных с ХСН всегда должен применяться в малых дозах до 0,25 мг/сут­- ки (для больных с массой тела более 85 кг — до 0,375 мг/сутки, при массе тела менее 55 кг — до 0,125 мг/сутки). Однако даже при использовании невысоких доз (до 0,25 мг/сутки) сохраняется риск развития интоксикации (и в первую очередь нарушений ритма), что обусловливает особую осторожность при назначении дигоксина больным с ишемической болезнью сердца, ХСН и синусовым ритмом.

Токсическое действие сердечных гликозидов

Сердечные гликозиды являются потенциально одними из самых токсичных препаратов. Они имеют исключительно малый терапевтический индекс — токсическая доза составляет 50–60 % от терапевтической. У каждого четвертого больного, принимающего препараты сердечных гликозидов, отмечаются симптомы отравления. Причинами этого могут быть:

1) низкий терапевтический индекс;

2) несоблюдение имеющихся принципов использования сердечных гликозидов;

3) комбинация с другими препаратами:

— при использовании сердечных гликозидов совместно с диуретиками происходит потеря калия, способствующая гипокалийгистии, что значительно снижает порог возбудимости кардиомиоцитов, и в результате возникает нарушение сердечного ритма (экстрасистолия);

— совместное применение препаратов сердечных гликозидов с глюкокортикоидами также ведет к потере калия с соответствующим нарушением ритма сердечных сокращений;

4) тяжелые поражения печени и почек (места биотрансформации и экскреции гликозидов);

5) индивидуальная высокая чувствительность больного к сердечным гликозидам, особенно при инфаркте миокарда.

Механизм развития интоксикаций сердечными гликозидами заключается в том, что токсические концентрации сердечных гликозидов, существенно снижая активность мембранной АТФазы, нарушают функцию калий-натриевого насоса. Ингибирование фермента приводит:

а) к нарушению возврата ионов калия в клетку, а также к накоплению в ней ионов натрия, что способствует повышению возбудимости клетки и развитию аритмий;

б) увеличению входа и нарушению выхода ионов кальция, что реализуется гиподиастолией, ведущей к уменьшению сердечного выброса.

Симптомы интоксикации

I. Кардиальные:

1. Аритмии (экстрасистолии): предсердные, из АВ-узла, желудочковые.

2. Нарушения проводимости: синоатриальная блокада, атриовентрикулярные блокады (частичная, полная, поперечная).

II. Внекардиальные (экстракардиальные):

1. Со стороны ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, боли в животе. Это наиболее ранние симптомы интоксикации со стороны ЖКТ.

2. Неврологическая симптоматика (ее связывают с чрезмерной брадикардией, возникающей при передозировке сердечных гликозидов): адинамия, головокружение, слабость, головная боль, спутанность сознания, афазия, галлюцинации.

3. Зрительные нарушения: нарушение цветоощущения, «дрожание предметов» при их рассматривании, падение остроты зрения.

При остром отравлении сердечными гликозидами следует немедленно отменить препараты с одновременным назначением активированного угля, промыванием желудка, также следует назначить солевые слабительные.

Особую роль при передозировке играют препараты калия, они показаны при повышении автоматизма АВ-узла или миокарда желудочков (даже при нормальном уровне К+ в сыворотке крови). Однако при повышении автоматизма миокарда желудочков назначение препаратов калия справедливо только при отсутствии АВ-блокад.

В типичных ситуациях при интоксикации внутривенно капельно вводят 2–4 г калия в виде хлорида калия (2–4 %).

При опасных для жизни нарушениях ритма целесообразно назначать лидокаин и фенитоин. Эти препараты не влияют на АВ-проводимость. Наиболее эффективно болюсное введение 100 мл раствора лидокаина с последующим капельным введением. Следует с осторожностью назначать амиодарон, так как он повышает концентрацию дигоксина, и b-адреноблокаторы, так как они резко замедляют АВ-проводимость, что крайне опасно при гликозидной интоксикации.

Современный принцип борьбы с гликозидной интоксикацией основан на применении так называемого антидигоксина (Fab-фрагменты антител барана к дигоксину). Дозу рассчитывают на основе общепринятой дозы дигоксина или его концентрации в организме.

Профилактика интоксикации сердечными гликозидами

1. Соблюдение принципов назначения сердечных гликозидов и индивидуализация лечения больного.

2. Рациональная комбинация сердечных гликозидов с другими лекарственными средствами.

3. Постоянный контроль ЭКГ ­(удлинение интервала PQ, появление аритмий).

В первом периоде (первые 8 дней лечения) необходимо проведение обязательного контроля ритма и проводимости. Идеальным вариантом считают проведение холтеровского мониторирования ЭКГ. Возникновение нарушений ритма не всегда служит показанием к отмене препарата (в ряде случае вполне достаточно снизить дозу препарата), однако мониторирование состояния больного, ритма и проводимости становится обязательным, то есть целесообразна госпитализация. Появление на ЭКГ «корытообразного» снижения сегмента ST выступает маркером высокого уровня концентрации препарата крови. В данном случае также необходимо мониторирование состояния больного (дозу дигоксина целесообразно снизить).

После 8-го дня лечения (период достижения равновесия) конт­роль за состоянием больного носит обычный характер. В беседах с больным необходимо сконцентрироваться на мерах по поддержанию комплайенса, то есть согласия больного следовать рекомендациям врача по регулярности приема оптимальной дозы.

4. Диета, богатая калием (курага, изюм, бананы, печеный картофель).

Противопоказания к приему сердечных гликозидов

Различают абсолютные и относительные противопоказания к применению сердечных гликозидов. Абсолютным противопоказанием является интоксикация сердечными гликозидами. Относительными противопоказаниями являются:

1) экстрасистолия;

2) атриовентрикулярные блокады;

3) гипокалиемия;

4) желудочковая пароксизмальная тахикардия. Иногда положительный инотропный эффект может определять противопоказания к назначению препаратов сердечных гликозидов — субаортальный и изолированный митральный стеноз при синусовом ритме. 

Подготовила Татьяна Тлустова

Источник: http://www.mif-ua.com/archive/article/21872

Категории При геморрое какое кравоостанавливающее
Рацион питания с сахарным диабетом
От чего кожа покрывается синими пятнами
Патанатомия макропрепарат печени фиброз
Лечение артрита народными средствами хрен
Рак кишечника у женщин симптомы
Можно ли при грыже позвоночника пользоватся перцовым пластырем
Лечение от алкоголизма в нововоронеже
Сила затяжки болтов блока головки на cummins isf 2.8 газель
Скачать мод мир печенек
Куда обратиться за помощью с алкогольной зависимостью
Комплекс упражнений для увеличения груди с диска 2 размера
Что такое нулевая кислотность в желудке
Кишечник у плода гипоэхогенный
Лифтинговое масло герлен как его наносить
Диета стол после удаления простаты
Отличие импортной вакцины гепатит в
Протрузия дисков центр бубновского
Очистка кишечника результаты отруби
Мумиё при вирусном гипотите и панкреатите
Рис простаты